麗水市大容量注射劑藥品質量安全專項工作總結

麗水市大容量注射劑藥品質量安全專項工作總結

為提高我市大容量注射劑藥品生產質量管理水平，有效控制質量風險，防止藥品不良事件發(fā)生，根據《浙江省大容量注射劑（化學制劑）藥品質量安全專項工作方案》要求，我局于201*年5月20日制定了《麗水市大容量注射劑藥品質量安全專項工作方案》，認真開展了對我市浙江國鏡藥業(yè)有限公司大容量注射劑藥品質量安全專項工作。一、

細化落實檢查方案

根據麗水市專項工作方案要求，我局又細化安全專項工作核查內容，要求企業(yè)按品種自查并填報麗水市大容量專項核查表，開展對每個品種的核查工作；同時結合我市開展的“我在生產一線”的專項活動，核查人員跟蹤3個品種批次大容量注射劑的從開始到結束的物料準備、生產、檢驗、發(fā)行等環(huán)節(jié)，扎實開展專項工作。本年度到該企業(yè)監(jiān)督核查次數市局4次，縣級局9次。每次監(jiān)督核查發(fā)現的缺陷、風險，企業(yè)均能及時糾正、落實有效措施。二、

自查核查，研究提高

此次排查以四條生產線（A．Ｂ．Ｃ．Ｄ），四種包裝形式（多層共擠膜軟袋．直立式軟袋．塑瓶．玻瓶），36個品種為對象，對常年生產25個品種的處方和工藝、歷史沿革情況，車間和廠房、生產線基本情況，大的技改和設備變更情況等等，詳細內容涉及人員管理、設備管理（潔凈空調系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、過濾系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)）、物料管理、生產管理、質量管理等方面，同時體現工作中存在的一些不足和困難，并及時制訂整改措施和完成時限，開展了相應的研究和驗證及完善一些管理制度。專項行動結果如下：1、人員管理

配制、灌封、燈檢、無菌檢驗等關鍵崗位新進人員經GMP知識、崗位操作等專業(yè)培訓，經考核合格和質量管理部門確認后上崗；對上述崗位操作人員組織崗位操作SOP及相關管理制度和關鍵控制點的再培訓和考核，每年不少于2次，培訓到位；各崗位人員人員熟練操作，遵守操作規(guī)程，基本適應生產崗位需要。

建議：燈檢、檢驗等關鍵崗位人員要保持相對穩(wěn)定。2、設備管理2.1潔凈空調系統(tǒng)

正常情況下，大容量注射劑車間高效過濾器每二年更換一次，有泄漏或風速降至0.3m/s以下等異常情況，及時更換；百級高效過濾器新安裝或更換后進行檢漏測試，其它高效過濾器更換后，對相應生產區(qū)域塵埃粒子和沉降菌進行重新檢測；對高效過濾器的部位、數量做好統(tǒng)計、編號，對重點區(qū)域（百級區(qū)域）的高效過濾器做好重點標記。

大容量注射液車間的空氣凈化系統(tǒng)的高效過濾器檢漏時限為1年，F0值小于8的產品生產線（玻璃瓶生產線）和無菌檢查室，百級高效檢漏每半年一次，由神州空氣凈化檢測公司進行檢漏，并出具報告書，有制度明確規(guī)定，實際操作按照規(guī)程執(zhí)行；

每月對生產空間和凈化系統(tǒng)進行150分鐘臭氧大消毒，并做塵埃粒子和沉降菌檢查，停產48小時以上，再生產前均做塵埃粒子和沉降菌檢查；生產F0值小于8的產品，生產前進

行150分鐘臭氧大消毒，和沉降菌檢查，質量部專人開展定期監(jiān)測和記錄，對百級區(qū)域采取動態(tài)監(jiān)控和驗證，結果均符合要求；關鍵生產車間（區(qū)域）主要有濃配間、稀配間、洗灌封間等，溫濕度、壓差數據有記錄，并按照規(guī)程操作。

車間連續(xù)生產時，生產結束后，潔凈生產區(qū)域開啟值班風機保持正壓；若遇到突然停電風機不能運行時，對物料加蓋或采取其它方式進行包裝，對未封口的產品按廢品處理，重新生產前開啟空調機組，對潔凈區(qū)自凈30分鐘后再生產；若遇停產，關閉空調機組，再生產前，進行150分鐘臭氧大消毒和沉降菌檢查。

制訂系統(tǒng)性空調維護、保養(yǎng)計劃并實施，每年至少一次；

質量部每年對空氣凈化系統(tǒng)年度監(jiān)控數據進行回顧、總結和趨勢分析。2.2注射用水系統(tǒng)

《工藝用水監(jiān)護規(guī)程》規(guī)定車間連續(xù)生產時，注射用水保持70℃以上循環(huán)使用和80℃以上保存，并在線監(jiān)控、記錄儲罐、送水、回水溫度，在系統(tǒng)回水口設置熱交換器，回水溫度通過電腦設定保持在72℃以上回到儲罐，儲罐有夾層加熱保溫設施，注射用水儲存溫度控制在85℃以上。；注射用水日常運行時，每2小時在線監(jiān)測PH值、電導率、氯化物等項目，每兩天對系統(tǒng)回水口進行微生物限度和細菌內毒素檢查，每周進行全項檢驗；

注射用水系統(tǒng)的清潔、消毒采用驗證的清潔消毒方法，NaOH清洗，純蒸汽消毒。清潔、消毒方法、效果經過驗證，符合GMP要求及公司使用情況，規(guī)程對操作過程的參數都做了明確要求，對注射用水系統(tǒng)采用0.1Mpa、121℃、15min純蒸汽消毒。每月或停產48h后需要重新清潔、消毒，有專門的清潔、消毒記錄；注射用水系統(tǒng)每年或系統(tǒng)改變后均進行同步驗證，系統(tǒng)清潔、消毒方法和消毒周期也每年實施再驗證，驗證結果符合要求。

注射用水系統(tǒng)維護、保養(yǎng)：對系統(tǒng)制訂了防止交叉污染的相關規(guī)定和措施，管道保持一定的傾斜度，在輸送系統(tǒng)和水泵的最低位設有排放點，如遇停電或停產時，可排放殘留水；每月對系統(tǒng)輸送管道跑、冒、滴、漏情況進行檢查，每年對系統(tǒng)監(jiān)測儀表、安全閥等送上級部門檢定；每年對系統(tǒng)及相關輔助設施進行檢查和維護；每季度對疏水器進行檢查；呼吸器每月濾芯的完整性確認，并有記錄。

質量部每年對注射用水系統(tǒng)進行年度監(jiān)控數據的回顧、總結和趨勢分析。2.3過濾系統(tǒng)

過濾系統(tǒng)的最終濾芯使用規(guī)格為0.22μm，由美國密理博和美國GE公司提供，滅菌F0

值＜8的產品，最終過濾使用0.1μm磺化的聚醚砜濾芯，能除去微生物和支原體，由供應商對該濾芯進行除菌挑戰(zhàn)性試驗，對治療性注射劑產品，同步進行過濾系統(tǒng)相容性試驗，并每年對各線過濾系統(tǒng)進行可靠性再驗證。

每日，濾芯采用75%乙醇浸泡消毒后使用，每批生產后進行完整性試驗并有自動打印記錄。2.4、滅菌系統(tǒng)

目前，大容量注射劑產品有三種滅菌工藝，分別為：121℃、15min、F0值＞12；115℃、30min、F0值＞8；110℃、30min、F0值＜8，每年委托杭州潔凈空氣檢測公司或是集團公司質量部實施驗證，嚴格按批準的滅菌溫度、壓力、時間，對最大和最小規(guī)格的產品，開展不

同包裝方式、不同滅菌工藝，不同裝載方式的滅菌驗證，整個驗證過程，質量部門全程跟蹤，驗證結果經質量受權人確認后放行；

實際生產過程中，嚴格按驗證時的滅菌溫度、壓力、時間、裝載方式進行滅菌，無菌取樣分布涵蓋驗證后確定的最冷點，每年按驗證后的最冷點更新取樣計劃。

每批次使用的滅菌柜均有設備使用記錄，滅菌柜完好性的檢查記錄，并有安全監(jiān)督管理局對滅菌柜之類壓力容器的檢測，1次/3年，符合安全性、有效性的要求；

滅菌柜溫度探頭每年由杭州神州潔凈公司或是集團公司質量部實施作對比校正，將標準溫度負偏差的探頭設置在驗證確定的最冷點；日常生產過程，如偶見溫度探頭有偏高或偏低的現象，對相應探頭用干井作校正。

建議：1、關鍵設施設備維護、保養(yǎng)效果要落實，保證生產的連續(xù)性。3、物料管理

所有物料的供應商均進行審計合格后使用，每年對物料進行年度質量回顧和總體評價，對其質量檢驗、使用情況、售后服務等方面，評估其質量穩(wěn)定性和可控性，所有原輔料內控質量標準均做微生物限度或細菌內毒素（熱原）檢查項目。

從風險控制的角度出發(fā)，詳細規(guī)定開封后、上批次生產的輸液用內包材，如：丁基膠塞、輸液瓶、組合蓋、接口、多層共擠膜等連續(xù)生產和較長時間停產的儲存方法、地點和儲存時間。

變更內包材供應商，均按要求開展相容性試驗和質量穩(wěn)定性考察。質量部對物料按批取樣檢驗，有專人根據檢驗結果進行放行或拒收。4、生產管理

所有產品按注冊批準的生產處方、工藝及質量控制要求進行，對每個產品均進行生產工藝驗證，驗證與實際生產同步進行，重點對藥品中間體的耐熱菌、微生物、細菌內毒素的污染情況進行檢查和確認，確認產品質量和工藝的穩(wěn)定性，通過驗證，確定藥液的貯存條件和時限，如稀配至灌裝（6h）和灌裝至滅菌（3h）的規(guī)定時限；日常生產時，根據產品的特性和質量風險，質量部對超過規(guī)定時限的產品采取相應的糾偏措施和處理方法。

滅菌F0值＜8的產品有氟羅沙星葡萄糖注射液和復方氨基酸注射液，對該產品的質量保證措施：每次生產前，對生產環(huán)境用150min臭氧大消毒和沉降菌檢查；對直接接觸藥液的生產設備、管道、容器進行雙氧水處理；對藥液過濾系統(tǒng)的終端過濾使用0.1μm磺化的聚醚砜濾芯，能除去微生物和支原體；對每批滅菌前的半成品取樣做帶菌量檢查，并在當日生產的最前端加取樣品做無菌檢查。如復方氨基酸注射液，在產品密封前的工藝各個環(huán)節(jié)充氮保護，通過嚴格控制藥液中氧的含量，使產品的無菌保證值提高一個級別。

建議：1、對每班生產灌裝工序進行動態(tài)環(huán)境監(jiān)測。5、質量管理5.1提高內控質量標準

增加所有物料微生物限度或細菌內毒素（熱原）等安全性檢查項目，經驗證后實施；將所有成品質量標準的細菌內毒素警戒值按《中國藥典》限度的0.5倍規(guī)定并實施；每日，對

各生產線產品在滅菌前取樣做帶菌量檢查；按每滅菌柜取樣做無菌、細菌內毒素（熱原）、有關物質等安全性檢查項目；對注射劑用到最多的物料，制訂警戒限度和糾偏措施等等。5.2嚴格控制偏差和異常情況

根據生產過程和檢驗過程可能出現的偏差，質量部制訂《生產過程偏差處理規(guī)定》和《檢驗過程偏差處理規(guī)定》及《偏差處理細則》，按產品質量的特性、可能產生的風險、影響產品質量的程度、發(fā)生的原因、產生最終的影響等等，將偏差進行分類、評估和采取補救措施，如：藥液或半成品超過規(guī)定貯存期限，對超時產品放大量取樣做細菌內毒素檢查和藥液帶菌量檢查；對滅菌出現升溫或降溫時間過長，或某溫度探頭瞬時高溫的情況，滅菌結束及時取樣做有關物質、PH值、含量等檢查，并對溫度探頭用干井進行校正和確認等等，所有的糾偏措施以消除質量風險，保證最終產品安全、有效、均一，符合質量標準為根本。質量部每年對偏差進行評價和回顧，并根據新出現的偏差及時更新處理方法和解決措施。5.3進行深入產品工藝研究

避光產品氟羅沙星葡萄糖注射液在滅菌、燈檢后，用避光袋包裝，在涼暗處保存；質量部對其進行更加深入的工藝研究，如：開展該藥品與金屬粒子方面的研究，在生產該產品前，對配制儲罐、管道、容器等用金屬離子絡合劑EDTA清洗，以去除儲罐、管道、容器等帶來的金屬離子；對其按質量標準進行氟羅沙星的有關物質測定外，現自行開展用HPLC對葡萄糖降解物5-羥甲基糠醛的測定，并對檢驗方法進行驗證。建議：1、建立純蒸汽的質量標準、監(jiān)測程序。6．4其他

大容量注射劑所用包材由本企業(yè)生產提供，應注意監(jiān)控包材生產的規(guī)范管理。三、

問題評估監(jiān)管強化

存在問題及解決措施

1、一線工人素質較低，現場管理人員工作方式、管理力度、工作技巧等方面較薄弱。

解決措施：與科倫集團合作后，引進科倫集團先進的管理理念和大質量觀，在人員管理方面，實行集體總部統(tǒng)一調撥各個層次的操作人員和管理人員，委派到公司各部門實施培訓、帶教和幫助，將集團先進的管理模式和工作方法藥品生產質量管理的每個環(huán)節(jié)。

其二，實行八小時工作制，打破一線生產工人由原來從早到晚十多個小時工作制，在保障工人精神狀態(tài)和身體健康方面有了很大的改善，降低了工人的疲勞程度和疲勞因素產生的差錯。

其三，實行集團總部的管理模式，如：“24小時復命制”和“首問負責制”，對每個問題、每個環(huán)節(jié)形成一個層層落實，環(huán)環(huán)相扣的責任體系，明確責任，提高管理效率和力度。2、設備維護保養(yǎng)不到位，易造成設備故障和偏差。

生產設備故障造成的偏差占生產線偏差概率的35%以上，多數是因長期設備檢查、維護不到位而引起的，可見，設備維護、管理存在薄弱之處。

解決措施：與科倫集團合作后，實行集體總部統(tǒng)一調撥設備維護、管理人員，在原有的生產部下設設備動力部，將設設備動力作為重點的管理對象進行重新定位，并委派到該部門

關鍵人員到其它生產基地學習和培訓，總部派人對原有維護、維修人員進行帶教和幫助。

核查結果認為浙江國鏡藥業(yè)共有的在35個品種（11個未生產），存在高風險品種（F0值＜8）3個：鹽酸克林霉素注射液、氟羅沙星注射液、復方氨基酸注射液，其中鹽酸克林霉素注射液停產，氟羅沙星注射液、復方氨基酸注射液之前有少量生產，今后委托四川科倫藥業(yè)股份有限公司江西子公司生產，其余品種為一般風險品種。

此次專項工作，藥監(jiān)部門和企業(yè)認真開展排查大容量注射劑質量安全風險工作；企業(yè)在原輔料管理、中間體控制、滅菌、偏差處理、變更研究及驗證、產品年度質量分析等方面主動開展研究，建立和完善了管理制度，提高內控質量標準，基本能按藥品GMP組織生產，并建立了質量風險控制系統(tǒng)，質量管理體系運行正常。

為繼續(xù)推進大容量注射劑質量安全工作，我局將結合該企業(yè)實際，加強日常監(jiān)督工作和駐廠監(jiān)督工作，繼續(xù)督促、跟蹤企業(yè)的大容量注射劑風險管理工作，控制質量風險，保證人民用藥安全。

麗水市食品藥品監(jiān)督管理局二一年十二月十五日

擴展閱讀：開展基本藥物監(jiān)管和大容量注射劑藥品質量安全專項工作情況總結

開展基本藥物監(jiān)管和大容量注射劑藥品質量安全專項

工作情況總結

一、基本藥物監(jiān)管工作情況：

根據浙江省食品藥品監(jiān)督管理局《關于201*年全省藥品安全日常監(jiān)管工作意見》的工作要求，我局認真貫徹落實會議及有關文件精神，結合麗水市藥品生產企業(yè)的現狀，我局年初即制定下發(fā)相應的監(jiān)管指導意見，基本藥物監(jiān)管工作納入年度重點工作，積極全面開展基本藥物的監(jiān)督檢查。

（一）統(tǒng)一思想，提高認識

為進一步提高藥品生產企業(yè)對生產基本藥物目錄品種監(jiān)督檢查重要性的認識。我局年初先后召集生產企業(yè)法人，生產、質量負責人和全市藥監(jiān)監(jiān)管人員學習國家局、省局的相應文件精神和具體指導意見，明確開展基本藥物監(jiān)管工作作為全省和本市201*年工作重點。

（二）周密部署，積極落實

為把基本藥物生產質量專項檢查真正落到實處，專門制定監(jiān)督檢查的方案計劃。各縣（市）局結合日常檢查工作的安排，對具有國家基本藥物目錄品種的企業(yè)進行至少2次專項檢查，同時市局進行全面督促檢查。同時結合我局今年重點工作“我在生產一線”活動，根據安排全市監(jiān)管人員深入企業(yè)生產一線，全程跟蹤至少3個產品的完整生產周期，其中以基本藥物目錄作為重點跟蹤對象，認真核查生產工藝、處方，排查分析企業(yè)生產中存在的問題，加強監(jiān)管力度。

全市藥品生產企業(yè)在4月份完成基本藥物目錄品種的注冊和生產情況的自查。結合省局注冊藥品數據庫，市局督促企業(yè)及時上傳信息，建立基本藥物品種監(jiān)管工作檔案。麗水市現有藥品制劑生產企業(yè)8家，其中涉及生產基本藥物目錄品種的是6家，共有58個品種100個藥品批準文號（其中常年生產88個，未生產12個），無基本藥物委托生產品種。

（三）檢查中存在的主要問題

為加強檢查力量，市局抽調市藥檢所及縣局的人員與安監(jiān)注冊處的同志一起就基本藥物品種開展檢查。到目前為止，我們已經對轄區(qū)內的6家涉及基本藥物的藥品生產企業(yè)組織了專項檢查，通過檢查藥品注冊生產工藝及處方、SOP、GMP及批生產記錄等，發(fā)現企業(yè)總體情況較好，基本都能按照注冊工藝處方及操作規(guī)程生產，但也發(fā)現存在以下幾個方面不足：

1、機構與人員方面：一是個別企業(yè)持有基本藥物藥品批準文號多個，但由于規(guī)模小，常年生產的品種單一；二是從事藥品質量檢驗的人員流動性大，系統(tǒng)培訓學習缺乏，不能很好地承擔藥品及其他物料的檢驗工作；三是個別中藥制劑生產企業(yè)，中藥材、中藥飲片驗收人員的相關知識欠缺，不能完全勝任驗收工作。

2、生產管理方面：一是個別產品的工藝規(guī)程內容與其生產質量的實際要求不相符合，但企業(yè)未進行驗證；二是個別產品物料平衡出現偏差時，批生產記錄中無偏差調查、分

析、評估的內容；三是個別產品批生產記錄填寫的內容與其生產工藝規(guī)程以及相關的標準操作規(guī)程不符合；四是有的企業(yè)，在生產過程中，生產用設備、容器未標明被加工產品或物料的名稱、批號等內容；五是部分生產操作未能嚴格按照工藝驗證時的條件進行生產；

二、大容量注射劑安全專項工作

麗水市目前涉及大容量注射液的藥品生產企業(yè)即龍泉國境藥業(yè)1家，有大容量注射劑葡萄糖注射液、氯化鈉注射液等33個品種、規(guī)格，其產品由于特殊的用藥途徑客觀上存在著高風險因素，一直為政府和人民高度關注的焦點問題。此次借省局東風，根據省局下發(fā)的《開展大容量注射劑（化學制劑）藥品質量安全專項工作的通知》的方案要求和5月份召開全省會議的精神，督促企業(yè)完成自查和排查風險計劃。5月底前龍泉國鏡藥業(yè)已完成自查，但發(fā)現不符合省局文件要求，市局及時根據省局方案制定相應的工作細則，下去與企業(yè)一起重新進行全面檢查，確保通過此次專項檢查對大容量注射劑的所有相關信息、現狀、困難、風險進行全面的掌握。

企業(yè)根據市局方案細則進行全面自查，同時結合企業(yè)實際制定了日常監(jiān)督檢查的項目，共11項121條款。監(jiān)督人就每月檢查情況匯總上交，5、6月份共發(fā)現69項缺陷，對發(fā)現的問題能及時制定計劃進行整改整頓，效果明顯。

企業(yè)自查發(fā)現的困難：1、企業(yè)一線人員素質低，穩(wěn)定性較差，燈檢、配置崗位變動比較大，占15%，10%；2、省局方案中的熱原警戒值確定無權威依據，無法定值；3、原輔料檢測定控標準是按國家文獻，但根據省局規(guī)定要求無指導依據、無權威設定的檢驗方法；4、運行三年以上的水系統(tǒng)判斷是否形成生物膜的方法采用氯水沖洗的方法是否合理；5、方案執(zhí)行具體方向不明確，無指導性文件。

麗水市食品藥品監(jiān)督管理局二一年八月二十三日

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