沸騰制粒技術總結

流化床制粒經(jīng)驗分享

最近做了好幾個項目都是涉及流化床制粒的,通過項目的開展和相關資料的閱讀對流化床制粒進行了一定的總結,分享給大家,希望對大家有幫助。整個總結分為設備篇（簡單介紹一下流化床的關鍵部件）、物料篇（主要介紹流化床制粒所用的各種粘合劑）、工藝篇（對流化床制粒的幾個過程進行分別介紹）以及其他一些常見問題。如有不足之處,敬請廣大站友指正和補充。

1.設備篇

一個完整的流化床設備包括了空氣處理單元、物料槽、擴展槽、過濾袋、噴液系統(tǒng)(粘合劑制備罐、蠕動泵、噴槍)和控制系統(tǒng)等部門組成,對其中關鍵的幾部分進行說明：

空氣處理單元：流化床制粒所用的空氣必須經(jīng)過過濾和除濕(加濕),這里特別要強調的是除濕(加濕)裝置,空氣的濕度對流化床的制粒效果會有顯著的影響,在不同的季節(jié),空氣的濕度顯著不同,冬季1度露點相當于每kg空氣中還有4g水,而夏季20度露點相當于每kg水中含有15g水,如果沒有加濕或除濕設備,那可能導致工藝的重現(xiàn)性差。露點溫度并不是越低越好,低了物料容易產(chǎn)生靜電影響最終收率,還會導致LOD偏低；太高會延長干燥時間,一般建議控制進風露點在8-10度左右,10度露點溫度相當于每kg空氣中含有8g水,對于細粉率極高的物料,可見采用15度左右的露點溫度,可以有效降低靜電和保證流化狀態(tài)。

物料槽：物料占物料槽總體積的35-90%最為合理,粉末制粒后得到的顆粒與起始粉末的堆密度會略有升高,但是差異不大,所以只要保證開始投料量處于物料超最佳體積范圍即可。物料槽的底盤開孔率非常重要,它決定了物料流化時的壓差,開孔率一般為12%,底盤的孔徑一般為100μm.噴槍：液體在經(jīng)過霧化后溶液體積擴散1000倍左右,噴嘴的口徑大小一般對制粒效果沒有太大的影響,溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴,混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數(shù)量常見的有單噴嘴型,三噴嘴型和六噴嘴型三種,但是要注意多噴嘴型時每個噴嘴的噴液范圍不可重疊,否則會造成粘合劑局部過量。過濾袋：常采用聚酯材料,一般為20μm的透過率,最小可達到3-5μm,目前也有金屬過濾器,在制粒時通過壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末,每個過濾器都配有沖洗噴頭,可實現(xiàn)在線清洗。

版主大宋留言:多謝經(jīng)驗分享！2.物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑（1）淀粉漿：在流化床制粒時,淀粉漿的濃度一般建議在8%一下,需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大,所以用蠕動泵噴液時的速率也會不同,這邊有個參數(shù)可供大家參考,建議將淀粉漿加熱至82-86度時停止加熱,整個制粒過程中始終保持溫度大于60度。如果覺得淀粉漿的粘度低,可以采用混合粘合劑,如6%淀粉漿+3%PVP.

（2）預膠化淀粉：可以部分溶于冷水,建議濃度5-8%,也可以直接以粉末形式加入處方中,以水作為潤濕劑制粒,但是與液體形式相比要達到相同的粘合效果需2-4倍量

（3）PVPK30：溶于水or乙醇,濃度范圍5-30%,流化床中常用濃度為20%,也可直接加入粉末處方,用水或乙醇作為潤濕劑進行制粒,但是達到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點,一是含PVP的片劑在儲存后通常會變硬,所以適合于泡騰片or咀嚼片,而是PVP具有較強的引濕性,如果要避免這一點,可以使用PVP的衍生物,如BASF的VA64和ISP的S630,它們的粘性同PVPK30,但是吸濕性大大減小。

（4）PVPK90：常用濃度為3-5%,配制時溶解速度較慢,制備的顆粒粒徑大,硬度大,不是特別常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型號,常見的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat603和606,常用水或者水/乙醇作為溶媒,常用濃度10-15%,如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中,攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀釋溶解。3.工藝篇

流化床整個制粒過程主要分為四個步驟：物料預熱、噴液、干燥和冷卻,各過程描述如下：(1)物料預熱：其實在物料預熱之前還有空機預熱,空機預熱的主要目的有兩個：一是流化床開機初始的進風風量一般都不穩(wěn)定,通過空機預熱讓設備運行一定時間后可以保證該參數(shù)趨于穩(wěn)定,避免參數(shù)不穩(wěn)定對后面物料預熱造成不利影響；二是通過機器預熱,可以大大減少物料預熱時間,提高效率。

物料預熱階段的參數(shù)設置建議：開始物料細粉率極高、靜電也比較大,建議在保證物料流化狀態(tài)下采用較低的進風風量,流化床的抖袋頻率盡可能高一點；以物料溫度作為程序的跳轉點,跳轉點的物料溫度因產(chǎn)品性質和生產(chǎn)批量的不同略有不同,一般是在45-50度。(2)噴液：建議每次進行流化床之前,特別是首次使用一種粘合劑時,先進行噴液測試,記錄噴液曲線,即蠕動泵上的標示數(shù)對應的噴液速率；觀察在設定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態(tài),判斷標準：霧化噴液時,手掌與噴液方向垂直快速穿過整個噴液面,以手掌上沒有明顯濕潤感為宜。

噴液階段的參數(shù)設置建議：噴液開始階段,物料的粒徑逐漸由小變大,為了保證流化狀態(tài),可以對進風風量進行相應調整（風量由小到大）；過濾袋的抖袋頻率開始噴液時可以設置相對較高,等物料逐漸成顆粒時可以降低抖袋頻率和時間。噴液階段一般是以時間為跳轉點。如果是處于工藝摸索階段,建議定時從流化床取樣口取樣,觀察顆粒狀態(tài),特別是要防止顆粒過濕,另外,為了保證顆粒質量同時提高生產(chǎn)效率,建議將整個噴液過程分為若干個(一般為2-3個)噴液速率進行梯度制粒。定時記錄系統(tǒng)相關參數(shù)（包括了進風風量、進風溫度、排風溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過濾袋壓差、過濾袋抖袋頻率和時間等）,一個好的流化床工藝在每個噴液速率梯度下均會有平臺期,即上述所有的參數(shù)均保持穩(wěn)定。如果系統(tǒng)的參數(shù)在整個噴液狀態(tài)不停變動即使最終制備的顆粒較好,不一定說明你工藝較優(yōu),尤其是重現(xiàn)性很可能不佳。

(3)干燥：噴液結束后,對物料進行干燥,干燥溫度一般不可過高,否則容易造成過干燥,在工藝摸索階段一般需要在達到一定物料溫度時取樣,測定顆粒的LOD,當LOD在設定范圍內時干燥結束,如果不清楚應該達到的LOD值,普通片一般建議1%-1.5%,也看到過一些產(chǎn)品的LOD定于明顯,但前提是必須保證粘合劑(潤濕劑)具有較好的霧化狀態(tài)。

(2)產(chǎn)品之前采用濕法制粒工藝,有無可能改為流化床制粒？

答：這種轉化一般是能實現(xiàn)的,但是需要特別注意用流化床和濕法制粒機制備的顆粒性狀差別會很大,比如堆密度,如果濕法制粒得到的顆粒堆密度為0.7,那么采用流化床制粒后得到的顆粒堆密度一般只能在0.5左右,還有就是濕法制粒的處方轉化為流化床制粒后,粘合劑的用量需增加50%左右。不過緩釋片的制粒還是建議采用濕法,不推薦采用流化床制粒。(3)小劑量的物料如何保證混合均勻性？

答：小劑量藥物一般不推薦采用等量遞加混合均勻后再轉入流化床中制粒,可以直接將藥物溶解或混懸于粘合劑中,采用霧化噴入,保證含量均勻。這里需要注意的是在噴液完成后務必用溶劑潤洗容器,否則容易導致含量偏低；如果流化床制粒采用淀粉漿作為粘合劑,

淀粉

漿通常是在加熱后噴入的,所以要保證藥物是熱穩(wěn)定的,如果熱不穩(wěn)定可以將藥物單獨溶于或混懸于水中在粘合劑之前噴入。

(4)如果物料之間的密度差異大,如何防止在流化床制粒時的分層？

答：這種案例其實是不建議用流化床制粒的,但是如果一定需要采用該法,可以先在流化床外混合均勻后轉入流化床,運行后開始階段采用較大的噴液速率進行制粒。

(5)如何消除制粒過程中的靜電？

答：流化床整個制粒過程中,靜電最嚴重階段是物料預熱階段,如果靜電嚴重很容易導致物料損失嚴重。流化床設備本身會有一些連接導線減少靜電,除此之外,提高水分含量對于靜電消除非常有效,在處方中加入少量微粉硅膠對于靜電的消除也非常有幫助。一些小型流化床設備的流化室是塑料材質的,整個過程中靜電都會很嚴重,得時不時用濕抹布擦擦流化室外部。6熱敏性藥物在使用流化床制粒時需要注意什么？

答：主要需要注意兩點：一是盡可能降低進風溫度,是物料溫度不高于限定值；二是盡量提高進風風量,使物料保持較好的硫化狀態(tài),避免底部局部高溫對物料可能造成的影響。(7)流化床制得的顆粒有那些評價參數(shù)？

答：評價參數(shù)包括了LOD、堆密度和振實密度、粒徑分布、流動性以及可壓性等,其中前面三個參數(shù)建議必須測定。顆粒的最終評價還是得基于壓片狀況。

占位,收藏--俺們廠馬上要買流化床了,小型供試驗用,正好先學習下。嘿嘿

這個東西一直沒有操作過,用也是別人操作,不過最近打算找機會去練練手,有些東西手過一遍要有用得多。

謝謝樓主,呵呵,一般流化床制粒時間較長,但對一些粘性大的原料制粒效果比普通濕法制粒好得多,另外HPMC加入處方量純化水中經(jīng)過電動強力攪拌后效果也不錯的,PVPK30與K90有時可以聯(lián)用的,如5%固含量水溶液,其中比例為8：2等。。。國產(chǎn)設備一般沒有除濕(加濕),進口設備的濾袋一般質量好些光滑不易跑粉一個字：好！

當年老板叫我上大生產(chǎn)流化床做實驗一次最小量45kg

當時那種感覺激動啊,爽啊,期待啊,盼望�。∮袡C會玩大的了！后來調試機器,請了個高級工程師過來,砰的一聲,燒壞了~！一切都白想了!一個挺大的遺憾！！！

jdfl888wrote:

謝謝樓主,呵呵,一般流化床制粒時間較長,但對一些粘性大的原料制粒效果比普通濕法制粒好得多,另外HPMC加入處方量純化水中經(jīng)過電動強力攪拌后效果也不錯的,PVPK30與K有時可以聯(lián)用的,如5%固含量水溶液,其中比例為8：2等。。。國產(chǎn)設備一般沒有除濕(加濕),進口設備的濾袋一般質量好些光滑不易跑粉

對于粘性大的原料流化床制粒的優(yōu)勢的確非常明顯,不過如果輔料的調節(jié)空間很小,粘壁會很明顯,有時物料的收率不高。

HPMC用冷水直接配制我們之前也試過,一些低粘度的還好,但是也得攪拌很長時間才能完全溶解,在大生產(chǎn)時還得加個過濾器,防止有未溶解的小塊進入噴槍。如果粘度稍高了就不行了,一定得用熱水先分散,用冷水攪拌過夜發(fā)現(xiàn)還是有小塊,掰開一看發(fā)現(xiàn)里面還是干的PVPK30和90聯(lián)用的確是個好方面,制備的顆粒一般偏硬一點

原來單位在購買流化床的時候自己也參與考察過幾家國產(chǎn)的,的確沒什么除濕（加濕）設備,發(fā)現(xiàn)在實驗室小打小鬧影響不大,但是如果到工業(yè)大生產(chǎn)沒這部分影響還是挺大的。過濾袋我們基本不考慮國產(chǎn)的,不是崇洋媚外,國產(chǎn)的和進口的沒法比,之前一個進口的過濾袋破了個口,拿針補一下,和沒破的效果一模一樣shiyanruiwrote:

當年老板叫我上大生產(chǎn)流化床做實驗

一次最小量45kg

當時那種感覺激動啊,爽啊,期待啊,盼望�。∮袡C會玩大的了！后來調試機器,請了個高級工程師過來,砰的一聲,燒壞了~！一切都白想了!一個挺大的遺憾！��！

流化床的小試轉大生產(chǎn)的確很值得研究,自己正準備在帖子里加上這部分,45kg批量相對于大生產(chǎn)還是比較小的,我們一般用的批量都是200kg左右,據(jù)說山東魯安有一臺批量試1噸的流化床,用于生產(chǎn)撲熱息痛,老是在想得有多大的進風風量才能把物料給流化起來啊有經(jīng)驗的朋友指點一下,用流化床制粒要向使粒子又圓又硬,從輔料的選擇及工藝參數(shù)角度的注意什么呢?

jing_987wrote:

有經(jīng)驗的朋友指點一下,用流化床制粒要向使粒子又圓又硬,從輔料的選擇及工藝參數(shù)角度的注意什么呢?

流化床制得的顆粒堆密度一般都比較小,不可能做的非常硬,建議從下面幾個方法試試輔料：選用水溶性的填充劑,同時采用高粘度的粘合劑

工藝：在保證流化狀態(tài)的前提下采用較小的進風風量和霧化壓力wangbaigangwrote:2.物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑（1）淀粉漿：在流化床制粒時,淀粉漿的濃度一般建議在8%一下,需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大,所以用蠕動泵噴液時的速率也會不同,這邊有個參數(shù)可供大家參考,建議將淀粉漿加熱至82-86度時停止加熱,整個制粒過程中始終保持溫度大于60度。如果覺得淀粉漿的粘度低,可以采用混合粘合劑,如6%淀粉漿+3%PVP.

（2）預膠化淀粉：可以部分溶于冷水,建議濃度5-8%,也可以直接以粉末形式加入處方中,以水作為潤濕劑制粒,但是與液體形式相比要達到相同的粘合效果需2-4倍量（3）PVPK30：溶于水or乙醇,濃度范圍5-30%,流化床中常用濃度為20%,也可直接加入粉末處方,用水或乙醇作為潤濕劑進行制粒,但是達到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點,一是含PVP的片劑在儲存后通常會變硬,所以適合于泡騰片or咀嚼片,而是PVP具有較強的引濕性,如果要避免這一點,可以使用PVP的衍生物,如BASF的VA64和ISP的S630,它們的粘性同PVPK30,但是吸濕性大大減小。

（4）PVPK90：常用濃度為3-5%,配制時溶解速度較慢,制備的顆粒粒徑大,硬度大,不是特別常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型號,常見的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat603和606,常用水或者水/乙醇作為溶媒,常用濃度10-15%,如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中,攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀釋溶解。

結合我的一點經(jīng)驗說幾句:

1.如果做顆粒劑,其實最適合成粒的粘合劑是糊精漿,10%左右即可,也可根據(jù)實驗情況選擇合適的濃度,比較各種粘合劑,其實糊精漿的粘度不是最大的,但是成粒性是最好的,而且過程參數(shù)也更容易控制。

如果是充填膠囊或者是壓片用的顆粒,就無所謂了,水、不同濃度的乙醇,各類濕法制粒常用的粘合劑都可以應用

2.PVP,HPMC不是很適用于流化床制粒時做粘合劑用,這兩個輔料如果是用乙醇溶,粘度會比較低,成粒性不是很好,用水溶,粘度大,成粒性好,但是過程參數(shù)很難控制,尤其是噴霧過程中,顆粒偏軟,容易導致塌鍋

現(xiàn)在很多膠囊的產(chǎn)品都是用流化床制粒,尤其是中藥膠囊,顆粒充填后,經(jīng)常在膠囊中有“結棍”現(xiàn)象,如果將制完的顆粒包上一層HPMC的膜,防潮性會得到很大的提高（其實就是利用了HPMC的成膜性）,不過成本就增加的多了

先寫這些,晚點繼續(xù)哈

jing_987wrote:

有經(jīng)驗的朋友指點一下,用流化床制粒要向使粒子又圓又硬,從輔料的選擇及工藝參數(shù)角度的注意什么呢?

是用切噴制粒就可以了

但是要把切噴用好,也不是很容易滴,5～10批做下來,應該差不多了太好了。謝謝

請教樓主一個問題,最近用流化床包衣,包衣液位混懸液,里面含有二氧化硅,經(jīng)常造成噴頭堵塞,但這個輔料作用又很重要,不可能更換。想問一下用什么辦法可以解決堵槍的問題��？本人也是剛剛接觸流化床,經(jīng)驗實在不多,希望樓主能知道一下啊

請教樓主一個問題,最近用流化床包衣,包衣液位混懸液,里面含有二氧化硅,經(jīng)常造成噴頭堵塞,但這個輔料作用又很重要,不可能更換。想問一下用什么辦法可以解決堵槍的問題�。勘救艘彩莿倓偨佑|流化床,經(jīng)驗實在不多,希望樓主能知道一下啊

我能解決：1.氣路問題2.粘合劑問題3.流化溫度

13815940015

suxiaoxiao35wrote:

請教樓主一個問題,最近用流化床包衣,包衣液位混懸液,里面含有二氧化硅,經(jīng)常造成噴頭堵塞,但這個輔料作用又很重要,不可能更換。想問一下用什么辦法可以解決堵槍的問題�。勘救艘彩莿倓偨佑|流化床,經(jīng)驗實在不多,希望樓主能知道一下啊

首先覺得站友應該考察是否真的是微粉硅膠導致堵塞噴頭的,一般如滑石粉之類的成分才更容易產(chǎn)生這種現(xiàn)象

包衣液經(jīng)過篩網(wǎng)過濾可以大大降低噴頭堵塞的幾率,建議用60目或者80目的篩。此外還可以從如下兩個方法改進

1、在整個包衣過程中包衣液要持續(xù)攪拌（這個估計你已經(jīng)這么做了）

2、不知道你用的什么型號的微粉硅膠,盡可能采用超細粒徑的型號,重點推薦Degussa的謝謝,很有用！學習了,謝謝wangbaigangwrote:

首先覺得站友應該考察是否真的是微粉硅膠導致堵塞噴頭的,一般如滑石粉之類的成分才更容易產(chǎn)生這種現(xiàn)象

包衣液經(jīng)過篩網(wǎng)過濾可以大大降低噴頭堵塞的幾率,建議用60目或者80目的篩。此外還可以從如下兩個方法改進

1、在整個包衣過程中包衣液要持續(xù)攪拌（這個估計你已經(jīng)這么做了）

2、不知道你用的什么型號的微粉硅膠,盡可能采用超細粒徑的型號,重點推薦Degussa的

謝謝您的解答！

試過不加硅膠,結果和流暢,但包出來效果不好；第二種方法還沒試過,有結果了再跟大家匯報樓主真是有心人,最近正要學習流化床,謝謝�。�

擴展閱讀：③ 沸騰制粒技術總結

流化床制粒經(jīng)驗分享

最近做了好幾個項目都是涉及流化床制粒的,通過項目的開展和相關資料的閱讀對流化床制粒進行了一定的總結,分享給大家,希望對大家有幫助。整個總結分為

設備篇（簡單介紹一下流化床的關鍵部件）、

物料篇（主要介紹流化床制粒所用的各種粘合劑）、

工藝篇（對流化床制粒的幾個過程進行分別介紹）以及其他一些常見問題。如有不足之處,敬請廣大站友指正和補充。

1.設備篇

一個完整的流化床設備包括了空氣處理單元、物料槽、擴展槽、過濾袋、噴液系統(tǒng)(粘合劑制備罐、蠕動泵、噴槍)和控制系統(tǒng)等部門組成,對其中關鍵的幾部分進行說明：

空氣處理單元：流化床制粒所用的空氣必須經(jīng)過過濾和除濕(加濕),這里特別要強調的是除濕(加濕)裝置,空氣的濕度對流化床的制粒效果會有顯著的影響,在不同的季節(jié),空氣的濕度顯著不同,冬季1度露點相當于每kg空氣中還有4g水,而夏季20度露點相當于每kg水中含有15g水,如果沒有加濕或除濕設備,那可能導致工藝的重現(xiàn)性差。露點溫度并不是越低越好,低了物料容易產(chǎn)生靜電影響最終收率,還會導致LOD偏低；太高會延長干燥時間,一般建議控制進風露點在8-10度左右,10度露點溫度相當于每kg空氣中含有8g水,對于細粉率極高的物料,可見采用15度左右的露點溫度,可以有效降低靜電和保證流化狀態(tài)。

物料槽：物料占物料槽總體積的35-90%最為合理,粉末制粒后得到的顆粒與起始粉末的堆密度會略有升高,但是差異不大,所以只要保證開始投料量處于物料超最佳體積范圍即可。物料槽的底盤開孔率非常重要,它決定了物料流化時的壓差,開孔率一般為12%,底盤的孔徑一般為100μm.噴槍：液體在經(jīng)過霧化后溶液體積擴散1000倍左右,噴嘴的口徑大小一般對制粒效果沒有太大的影響,溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴,混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數(shù)量常見的有單噴嘴型,三噴嘴型和六噴嘴型三種,但是要注意多噴嘴型時每個噴嘴的噴液范圍不可重疊,否則會造成粘合劑局部過量。過濾袋：常采用聚酯材料,一般為20μm的透過率,最小可達到3-5μm,目前也有金屬過濾器,在制粒時通過壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末,每個過濾器都配有沖洗噴頭,可實現(xiàn)在線清洗。

2.物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑

（1）淀粉漿：在流化床制粒時,淀粉漿的濃度一般建議在8%一下,需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大,所以用蠕動泵噴液時的速率也會不同,這邊有個參數(shù)可供大家參考,建議將淀粉漿加熱至82-86度時停止加熱,整個制粒過程中始終保持溫度大于60度。如果覺得淀粉漿的粘度低,可以采用混合粘合劑,如6%淀粉漿+3%PVP.

（2）預膠化淀粉：可以部分溶于冷水,建議濃度5-8%,也可以直接以粉末形式加入處方中,以水作為潤濕劑制粒,但是與液體形式相比要達到相同的粘合效果需2-4倍量

（3）PVPK30：溶于水or乙醇,濃度范圍5-30%,流化床中常用濃度為20%,也可直接加入粉末處方,用水或乙醇作為潤濕劑進行制粒,但是達到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點,一是含PVP的片劑在儲存后通常會變硬,所以適合于泡騰片or咀嚼片,而是PVP具有較強的引濕性,如果要避免這一點,可以使用PVP的衍生物,如BASF的VA64和ISP的S630,它們的粘性同PVPK30,但是吸濕性大大減小。

（4）PVPK90：常用濃度為3-5%,配制時溶解速度較慢,制備的顆粒粒徑大,硬度大,不是特別常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型號,常見的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat603和606,常用水或者水/乙醇作為溶媒,常用濃度10-15%,如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中,攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀釋溶解。3.工藝篇

流化床整個制粒過程主要分為四個步驟：物料預熱、噴液、干燥和冷卻,各過程描述如下：(1)物料預熱：其實在物料預熱之前還有空機預熱,

空機預熱的主要目的有兩個：

一是流化床開機初始的進風風量一般都不穩(wěn)定,通過空機預熱讓設備運行一定時間后可以保證該參數(shù)趨于穩(wěn)定,避免參數(shù)不穩(wěn)定對后面物料預熱造成不利影響；二是通過機器預熱,可以大大減少物料預熱時間,提高效率。

物料預熱階段的參數(shù)設置建議：由于開始物料細粉率極高、靜電也比較大,建議在保證物料流化狀態(tài)下采用較低的進風風量,流化床的抖袋頻率盡可能高一點；以物料溫度作為程序的跳轉點,跳轉點的物料溫度因產(chǎn)品性質和生產(chǎn)批量的不同略有不同,一般是在45-50度。(2)噴液：建議每次進行流化床之前,特別是首次使用一種粘合劑時,先進行噴液測試,記錄噴液曲線,即蠕動泵上的標示數(shù)對應的噴液速率；觀察在設定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態(tài),判斷標準：霧化噴液時,手掌與噴液方向垂直快速穿過整個噴液面,以手掌上沒有明顯濕潤感為宜。

噴液階段的參數(shù)設置建議：噴液開始階段,物料的粒徑逐漸由小變大,為了保證流化狀態(tài),可以對進風風量進行相應調整（風量由小到大）；過濾袋的抖袋頻率開始噴液時可以設置相對較高,等物料逐漸成顆粒時可以降低抖袋頻率和時間。噴液階段一般是以時間為跳轉點。如果是處于工藝摸索階段,建議定時從流化床取樣口取樣,觀察顆粒狀態(tài),特別是要防止顆粒過濕,另外,為了保證顆粒質量同時提高生產(chǎn)效率,建議將整個噴液過程分為若干個(一般為2-3個)噴液速率進行梯度制粒。定時記錄系統(tǒng)相關參數(shù)（包括了進風風量、進風溫度、排風溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過濾袋壓差、過濾袋抖袋頻率和時間等）,一個好的流化床工藝在每個噴液速率梯度下均會有平臺期,即上述所有的參數(shù)均保持穩(wěn)定。如果系統(tǒng)的參數(shù)在整個噴液狀態(tài)不停變動即使最終制備的顆粒較好,不一定說明你工藝較優(yōu),尤其是重現(xiàn)性很可能不佳。

(3)干燥：噴液結束后,對物料進行干燥,干燥溫度一般不可過高,否則容易造成過干燥,在工藝摸索階段一般需要在達到一定物料溫度時取樣,測定顆粒的LOD,當LOD在設定范圍內時干燥結束,如果不清楚應該達到的LOD值,普通片一般建議1%-1.5%,也看到過一些產(chǎn)品的LOD定于答：可以采用的方法包括：降低進風風量、增加噴液速率、降低霧化壓力,后二者效果更為明顯,但前提是必須保證粘合劑(潤濕劑)具有較好的霧化狀態(tài)。

(2)產(chǎn)品之前采用濕法制粒工藝,有無可能改為流化床制粒？

答：這種轉化一般是能實現(xiàn)的,但是需要特別注意用流化床和濕法制粒機制備的顆粒性狀差別會很大,比如堆密度,如果濕法制粒得到的顆粒堆密度為0.7,那么采用流化床制粒后得到的顆粒堆密度一般只能在0.5左右,還有就是濕法制粒的處方轉化為流化床制粒后,粘合劑的用量需增加50%左右。不過緩釋片的制粒還是建議采用濕法,不推薦采用流化床制粒。

(3)小劑量的物料如何保證混合均勻性？

答：小劑量藥物一般不推薦采用等量遞加混合均勻后再轉入流化床中制粒,可以直接將藥物溶解或混懸于粘合劑中,采用霧化噴入,保證含量均勻。這里需要注意的是在噴液完成后務必用溶劑潤洗容器,否則容易導致含量偏低；如果流化床制粒采用淀粉漿作為粘合劑,因為淀粉漿通常是在加熱后噴入的,所以要保證藥物是熱穩(wěn)定的,如果熱不穩(wěn)定可以將藥物單獨溶于或混懸于水中在粘合劑之前噴入。

(4)如果物料之間的密度差異大,如何防止在流化床制粒時的分層？

答：這種案例其實是不建議用流化床制粒的,但是如果一定需要采用該法,可以先在流化床外混合均勻后轉入流化床,運行后開始階段采用較大的噴液速率進行制粒。

(5)如何消除制粒過程中的靜電？

答：流化床整個制粒過程中,靜電最嚴重階段是物料預熱階段,如果靜電嚴重很容易導致物料損失嚴重。流化床設備本身會有一些連接導線減少靜電,除此之外,提高水分含量對于靜電消除非常有效,在處方中加入少量微粉硅膠對于靜電的消除也非常有幫助。一些小型流化床設備的流化室是塑料材質的,整個過程中靜電都會很嚴重,得時不時用濕抹布擦擦流化室外部。

(6)熱敏性藥物在使用流化床制粒時需要注意什么？

答：主要需要注意兩點：一是盡可能降低進風溫度,是物料溫度不高于限定值；二是盡量提高進風風量,使物料保持較好的流化狀態(tài),避免底部局部高溫對物料可能造成的影響。

(7)流化床制得的顆粒有那些評價參數(shù)？

答：評價參數(shù)包括了LOD、堆密度和振實密度、粒徑分布、流動性以及可壓性等,其中前面三個參數(shù)建議必須測定。顆粒的最終評價還是得基于壓片狀況。

一般流化床制粒時間較長,但對一些粘性大的原料制粒效果比普通濕法制粒好得多,另外HPMC加入處方量純化水中經(jīng)過電動強力攪拌后效果也不錯的,PVPK30與K90有時可以聯(lián)用的,如5%固含量水溶液,其中比例為8：2等。。。國產(chǎn)設備一般沒有除濕(加濕),進口設備的濾袋一般質量好些光滑不易跑粉

對于粘性大的原料流化床制粒的優(yōu)勢的確非常明顯,不過如果輔料的調節(jié)空間很小,粘壁會很明顯,有時物料的收率不高。

HPMC用冷水直接配制我們之前也試過,一些低粘度的還好,但是也得攪拌很長時間才能完全溶解,在大生產(chǎn)時還得加個過濾器,防止有未溶解的小塊進入噴槍。如果粘度稍高了就不行了,一定得用熱水先分散,用冷水攪拌過夜發(fā)現(xiàn)還是有小塊,掰開一看發(fā)現(xiàn)里面還是干的PVPK30和90聯(lián)用的確是個好方面,制備的顆粒一般偏硬一點

原來單位在購買流化床的時候自己也參與考察過幾家國產(chǎn)的,的確沒什么除濕（加濕）設備,發(fā)現(xiàn)在實驗室小打小鬧影響不大,但是如果到工業(yè)大生產(chǎn)沒這部分影響還是挺大的。

過濾袋我們基本不考慮國產(chǎn)的,不是崇洋媚外,國產(chǎn)的和進口的沒法比,之前一個進口的過濾袋破了個口,拿針補一下,和沒破的效果一模一樣

流化床的小試轉大生產(chǎn)的確很值得研究,自己正準備在帖子里加上這部分,45kg批量相對于大生產(chǎn)還是比較小的,我們一般用的批量都是200kg左右,據(jù)說山東魯安有一臺批量試1噸的流化床,用于生產(chǎn)撲熱息痛,老是在想得有多大的進風風量才能把物料給流化起來啊

有經(jīng)驗的朋友指點一下,用流化床制粒要向使粒子又圓又硬,從輔料的選擇及工藝參數(shù)角度的注意什么呢?

jing_987wrote:

有經(jīng)驗的朋友指點一下,用流化床制粒要向使粒子又圓又硬,從輔料的選擇及工藝參數(shù)角度的注意什么呢?

流化床制得的顆粒堆密度一般都比較小,不可能做的非常硬,建議從下面幾個方法試試輔料：選用水溶性的填充劑,同時采用高粘度的粘合劑

工藝：在保證流化狀態(tài)的前提下采用較小的進風風量和霧化壓力wangbaigangwrote:

結合我的一點經(jīng)驗說幾句:

1.如果做顆粒劑,其實最適合成粒的粘合劑是糊精漿,10%左右即可,也可根據(jù)實驗情況選擇合適的濃度,比較各種粘合劑,其實糊精漿的粘度不是最大的,但是成粒性是最好的,而且過程參數(shù)也更容易控制。

如果是充填膠囊或者是壓片用的顆粒,就無所謂了,水、不同濃度的乙醇,各類濕法制粒常用的粘合劑都可以應用

2.PVP,HPMC不是很適用于流化床制粒時做粘合劑用,這兩個輔料如果是用乙醇溶,粘度會比較低,成粒性不是很好,用水溶,粘度大,成粒性好,但是過程參數(shù)很難控制,尤其是噴霧過程中,顆粒偏軟,容易導致塌鍋

現(xiàn)在很多膠囊的產(chǎn)品都是用流化床制粒,尤其是中藥膠囊,顆粒充填后,經(jīng)常在膠囊中有“結棍”現(xiàn)象,如果將制完的顆粒包上一層HPMC的膜,防潮性會得到很大的提高（其實就是利用了HPMC的成膜性）,不過成本就增加的多了

是用切噴制粒就可以了但是要把切噴用好,也不是很容易滴,5～10批做下來,應該差不多了太好了。謝謝

請教樓主一個問題,最近用流化床包衣,包衣液位混懸液,里面含有二氧化硅,經(jīng)常造成噴頭堵塞,但這個輔料作用又很重要,不可能更換。想問一下用什么辦法可以解決堵槍的問題�。勘救艘彩莿倓偨佑|流化床,經(jīng)驗實在不多,希望樓主能知道一下啊

我能解決：1.氣路問題2.粘合劑問題3.流化溫度

首先覺得站友應該考察是否真的是由于微粉硅膠導致堵塞噴頭的,一般如滑石粉之類的成分才更容易產(chǎn)生這種現(xiàn)象

包衣液經(jīng)過篩網(wǎng)過濾可以大大降低噴頭堵塞的幾率,建議用60目或者80目的篩。此外還可以從如下兩個方法改進

1、在整個包衣過程中包衣液要持續(xù)攪拌（這個估計你已經(jīng)這么做了）

2、不知道你用的什么型號的微粉硅膠,盡可能采用超細粒徑的型號,重點推薦Degussa的

謝謝您的解答！

試過不加硅膠,結果和流暢,但包出來效果不好；第二種方法還沒試過,有結果了再跟大家匯報樓主真是有心人,最近正要學習流化床,謝謝啊！

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