淺議GMP認證后的制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系

淺議GMP認證后的制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系

201*-06-0317:59:00|分類：工作【GMP知識】|標簽：|字號大中小訂閱

隨著國家經(jīng)濟的發(fā)展及人民群眾生活水平的不斷提高，藥品作為特殊商品，其安全性、有效性和穩(wěn)定性越來越為人們所重視。如何建立持續(xù)有效的質(zhì)量管理體系，從而保證藥品的質(zhì)量，已經(jīng)成為上到政府藥品監(jiān)督管理部門，下到普通藥品生產(chǎn)企業(yè)重點思考的問題之一。為了保障人民群眾的用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)在全國范圍內(nèi)實施了GMP認證制度，自201*年7月起，GMP證書已經(jīng)成為企業(yè)進行合法經(jīng)營的必要前提。通過實施GMP認證，制藥企業(yè)的質(zhì)量管理水平大幅度提高，很好的保證了藥品的質(zhì)量。但由于我國實施GMP時間短，在進行認證時，制藥企業(yè)往往只注重進行設備的引進和改造，而忽略企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立與維持，這就造成了重認證、輕管理等弊端。本文結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)質(zhì)量管理方面的法律法規(guī)，從四個方面探討了制藥企業(yè)如何有效地維持自己的質(zhì)量管理體系，進而從制度上保證藥品的質(zhì)量。與此同時，隨著監(jiān)管領(lǐng)域的不斷擴大，現(xiàn)有的監(jiān)管資源已經(jīng)難以保證所有的產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)被全部監(jiān)管到位，如何將有限的資源運用到最重要的環(huán)節(jié)中去，藥品風險管理的概念應運而生，自進入21世紀以來，包括美國FDA在內(nèi)的眾多藥品監(jiān)督機構(gòu)相繼發(fā)布關(guān)于藥品風險管理的指南文件，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局也在07年加大了對高風險類產(chǎn)品的監(jiān)管力度。本文也將在這一方面進行簡要描述。

一、健全組織機構(gòu)，加強員工培訓

1、人員素質(zhì)的不斷提高是保證藥品質(zhì)量的基礎

98版GMP第三條規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)應建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)。各級機構(gòu)和人員職責應明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人員和技術(shù)人員”。國家藥品管理法也規(guī)定：“企業(yè)進行藥品生產(chǎn)必須配備相應的具有一定資格的技術(shù)人員及管理人員”。并在有關(guān)解釋中明確規(guī)定，所述的“一定資格”是指具有國家正式大專以上學歷的人員。在ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議組織）頒布的原料藥GMP即Q7A文件和美國cGMP中均規(guī)定：“企業(yè)中從事質(zhì)量管理的人員應是具有一定教育背景、一定從業(yè)經(jīng)驗并接受過相應技術(shù)培訓的人”。因此質(zhì)量管理者，即要具有相應的資格，又必須不斷的學習，接受各種培訓，只有這樣才能及時追蹤新的法律法規(guī)，減少違規(guī)情況發(fā)生。除此之外，企業(yè)的人事管理部門及質(zhì)量管理部門，還必須定期對員工工作能力進行評價，做出是否可以繼續(xù)在相應崗位進行工作的判斷，不合格者經(jīng)培訓合格后再上崗。只有這樣才能從人員上保證符合GMP的要求。

2、有效而健全的組織機構(gòu)是進行質(zhì)量管理的保證

98版GMP賦予了質(zhì)量管理人員對生產(chǎn)全過程進行管理的權(quán)力，這要求企業(yè)從組織結(jié)構(gòu)和制度上保證藥品的生產(chǎn)活動在質(zhì)量人員的監(jiān)督之下進行。目前國外一般將質(zhì)量管理部門分為質(zhì)量檢驗(QC)和質(zhì)量保證(QA)兩大職能。QC負責原材料、包裝材料和成品的取樣、檢驗及檢驗報告的提供，檢驗方法的建立及質(zhì)量標準的起草等，僅對檢驗結(jié)果的準確性及真實性負責；QA負責各種標準、文件的最終批準，藥品制造全過程的監(jiān)督與控制，異常情況的調(diào)查及不合格品的處置，檢驗報告的簽發(fā)等。二者的工作職責完全不同，例如產(chǎn)品最終檢驗報告的簽發(fā)，QC的簽發(fā)僅說明本批產(chǎn)品經(jīng)過檢驗合格，而QA對檢驗報告的簽發(fā)說明本批除了確認檢驗符合法定標準以外，產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中沒有發(fā)生影響藥品質(zhì)量的重大異常情況，本批產(chǎn)品可以銷售。質(zhì)量保證（QA）即向企業(yè)的管理者保證所售出的藥品是在遵守GMP的條件下生產(chǎn)的，又向客戶保證藥品的安全、有效，質(zhì)量穩(wěn)定、均一。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)設立質(zhì)量保證(QA)部門對保證藥品的質(zhì)量，從源頭上預防不合格品的產(chǎn)生非常必要。

二、建立有效的文件管理體系，確保GMP實施的宗旨GMP實施的宗旨是：“將人為的差錯減少到最低限度”。要實現(xiàn)這個宗旨，就必須保證員工在操作過程中有章可循，即完備的操作規(guī)程。

1、操作規(guī)程內(nèi)容描述要求細致、嚴謹、具有可操作性，并不斷更新

企業(yè)的標準操作規(guī)程（SOP）的書寫強調(diào)細致、嚴謹和可操作。每個操作細節(jié)都必須在SOP中有清晰的表述并且沒有歧義、操作性強，比如物品的傳遞、更衣程序、設備的清洗滅菌程序等，尤其是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)對SOP書寫細節(jié)性的要求更高。只有這樣才能保證所有人都進行相同的操作，當發(fā)生異常情況時，也容易對事故原因進行調(diào)查。從這個意義上講，規(guī)范SOP的書寫，確保所有人都按照同樣的程序執(zhí)行相同的操作，是實施GMP確保藥品質(zhì)量的基本要求。

SOP一般在生產(chǎn)初期書寫，但由于是第一次書寫缺乏可參照的實際生產(chǎn)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，往往不夠細致全面，這就需要在今后的生產(chǎn)過程中隨著經(jīng)驗的豐富不斷地對規(guī)程進行更新完善。對于生產(chǎn)工藝等方面的變更以及法規(guī)的變化，SOP也應該及時更新。

2、執(zhí)行標準操作指導書，杜絕操作人員隱瞞生產(chǎn)過程中的異常情況

以前國內(nèi)大部分企業(yè)在生產(chǎn)過程中都使用活頁記錄紙記錄生產(chǎn)過程中的各種工藝參數(shù)。為了在操作過程中向操作人員提供一個完整的操作指導說明，目前很多企業(yè)已經(jīng)開始在使用按照生產(chǎn)批號由質(zhì)量管理部門發(fā)給生產(chǎn)部門的標準操作指導書（SOI）代替SOP。二者區(qū)別在于SOP是單獨的，沒有體現(xiàn)“程序”的概念及操作的時間性，而SOI使生產(chǎn)過程中的所有SOP按照工藝流程串接起來。這樣操作人員在進行生產(chǎn)時，拿到相應批號的SOI，按照生產(chǎn)指令的要求就可以進行各種操作，即可以保證所有人員的操作相同，又可以杜絕生產(chǎn)過程中的異常情況被故意隱瞞不報。

三、規(guī)范質(zhì)量管理程序及制度，確保質(zhì)量管理部門對藥品制造全過程的控制1、健全異常情況管理制度及調(diào)查程序

由于各種原因，生產(chǎn)過程中發(fā)生異常情況是難免的，但考慮到產(chǎn)量及成本，生產(chǎn)部門往往會隱瞞，只有出現(xiàn)不合格品時，實際情況才會暴露出來。如果所有的異常情況都能夠被及早地發(fā)現(xiàn)并得到有效的處理，就會避免很多不合格品的產(chǎn)生。企業(yè)必須賦予質(zhì)量管理部門對異常情況進行調(diào)查的權(quán)力，在原因查明并采取有效措施糾正之前，不能繼續(xù)生產(chǎn)。

2、健全原材料請驗及放行程序，保證所有物料的有效管理

當前，制藥生產(chǎn)企業(yè)對于最終產(chǎn)品的放行普遍建立了規(guī)范的管理制度。但為了從源頭上保證產(chǎn)品的質(zhì)量，企業(yè)的質(zhì)量管理部門也必須對原材料進行有效管理。通常，ＱＡ部門需要事先對物資部門采購的原材料進行供應商和隨貨報告的審核后，檢驗部門才能對原料進行取樣和檢驗；檢驗之后的數(shù)據(jù)必須經(jīng)過ＱＡ部門的審核和批準后才能得到最終的放行和使用，而生產(chǎn)部門只有見到QA在原材料包裝上的放行標識才可以使用該批原材料。QA在包裝上作放行標識的目的：一是證明該批原材料是從公司批準的供應商處采購的，二是證明該批原材料經(jīng)過檢驗符合企業(yè)的原材料質(zhì)量標準，三是證明該批原材料在貯存過程中是在其規(guī)定貯存條件下進行貯存的，即本批的原材料質(zhì)量上不會對未來成品的質(zhì)量有潛在不利影響。

3、建立健全趨勢評估制度，將影響藥品質(zhì)量的各種不利因素消滅在萌芽狀態(tài)

企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中一般均需要對環(huán)境、水質(zhì)等進行監(jiān)測，并建立相應的報警限及標準限。對于藥品的生產(chǎn)，環(huán)境監(jiān)測及水質(zhì)監(jiān)測非常重要，但是環(huán)境、水質(zhì)的檢測結(jié)果由于微生物培養(yǎng)期的原因，往往較生產(chǎn)使用滯后，因此定期對環(huán)境及水質(zhì)的變化情況進行趨勢分析十分必要。為了保證對藥品質(zhì)量沒有潛在的不利影響，需要對此兩類指標進行月度趨勢分析，及早發(fā)現(xiàn)變化趨勢，及時采取措施，出現(xiàn)明顯的趨勢變化或監(jiān)測結(jié)果達到報警限時，應進行原因調(diào)查。除此之外，當檢測結(jié)果出現(xiàn)突變時，也應進行調(diào)查，確定突變的原因。4、建立動態(tài)的質(zhì)量統(tǒng)計分析制度，為有效質(zhì)量管理提供數(shù)據(jù)支持

對已有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析是質(zhì)量管理的一種行之有效的方法。對原材料的關(guān)鍵檢測指標進行動態(tài)趨勢分析，可以隨時的發(fā)現(xiàn)原材料質(zhì)量的變化趨勢，便于及時的發(fā)現(xiàn)供應商的質(zhì)量變化；對產(chǎn)品的理化檢驗指標進行動態(tài)統(tǒng)計趨勢分析，可以發(fā)現(xiàn)在生產(chǎn)過程中產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定情況及工藝控制水平，并可能為工藝變更提供依據(jù)。對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行分析，可以發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移，產(chǎn)品質(zhì)量各項指標的變化情況，進而為藥品效期的確定提供依據(jù)。

5、建立變更管理體系，所有的變更只有在被批準后才能執(zhí)行

企業(yè)在生產(chǎn)過程中，由于新技術(shù)的使用，降低成本的要求及質(zhì)量管理水平的不斷提高，許多方面經(jīng)常需要變更。按照Q7A的規(guī)定，變更應遵照一定的程序；我國的法律法規(guī)也規(guī)定了發(fā)生影響藥品質(zhì)量的變更，必須得到藥監(jiān)部門的批準后才能執(zhí)行。國內(nèi)外有很多由于沒有履行正常的批準手續(xù)的工藝變更形成劣藥的事例。企業(yè)必須建立變更的申請、試驗、實施、批準程序，根據(jù)變更的類型進行必要的試驗或測試，并根據(jù)藥監(jiān)部門的要求，執(zhí)行必要文件的報批手續(xù)，變更才能施行。

四、建立完整的驗證體系，確保所有系統(tǒng)操作在驗證后進行

98版GMP將驗證定義為：“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。所有的系統(tǒng)只有在驗證后并按照驗證時的參數(shù)進行操作，才能保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。GMP規(guī)定的驗證范圍包括：產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設施、設備等。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應進行再驗證。

遵照GMP的要求，企業(yè)應該建立有效的驗證管理體系。首先應該建立一個團隊來對驗證進行規(guī)劃，確定驗證項目、驗證的方法及標準等，并且組織人員書寫方案，確定再驗證周期等。每一個制藥企業(yè)都要進行設備的安裝、操作、性能確認驗證，工藝驗證，水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)及清洗等基礎性的驗證。無菌藥品的生產(chǎn)企業(yè)還必須進行如滅菌驗證、更衣程序驗證、消毒劑消毒效果驗證及無菌工藝驗證等。工藝過程中的各種參數(shù)包括時間參數(shù)都需要進行驗證。總之，驗證應貫穿藥品生產(chǎn)全過程，所有的工藝參數(shù)、設備系統(tǒng)都要經(jīng)過驗證后才能被認可。

此外，企業(yè)在驗證之后還必須要保持住驗證的狀態(tài)，由于驗證時的測試項目多于例行的控制項目，驗證時管理技術(shù)人員投入的精力遠大于日常的生產(chǎn)過程，因此如果驗證的狀態(tài)得不到保持，將會失去驗證的意義。驗證之后，通常我們需要將驗證確定下來的各種操作方法通過ＳＯＰ的形式固化下來，并培訓到每一名員工；通過加強設備的維護保養(yǎng)，使得設備設施始終保持在驗證時的狀態(tài)。

五、推進藥品風險管理理念，合理調(diào)配資源，使藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)得到有效保證

進入新世紀以來，藥品監(jiān)管的難度不斷加大，影響藥品質(zhì)量的環(huán)節(jié)也隨著各種內(nèi)外部不定因素的增多而增加。制藥企業(yè)如何合理有效的分配資源，全面的保證產(chǎn)品質(zhì)量是擺在制藥企業(yè)管理者面前的一個很現(xiàn)實的問題。通常制藥企業(yè)可以將產(chǎn)品的質(zhì)量特征及質(zhì)量標準進行分類，比如對于無菌品，無菌、細菌內(nèi)毒素和外來顆粒物是區(qū)別于非無菌產(chǎn)品的三個最重要的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，企業(yè)可以針對如無菌項目進行影響因素分析，首先列出影響的因素，從人、機、料、法、環(huán)等五個方面進行分析，然后對每一個因素從影響程度、監(jiān)測控制能力、發(fā)生的可能性等三個方面進行評價，最終計算出每一因素的分值，這些分值的乘積作為最終的因素得分，按照從低到高的順序進行排列，分值高的即為風險大的控制環(huán)節(jié)，然后企業(yè)根據(jù)現(xiàn)有的控制水平進行相應的控制措施的制定和分析完善。通過類似的方法，企業(yè)還可以對所有關(guān)注的質(zhì)量特征、標準項目進行分析，找出關(guān)鍵性的影響因素。這樣，企業(yè)不僅可以保證產(chǎn)品質(zhì)量得到有效的保證，同時還可以最大限度的降低質(zhì)量預防性成本。

六、小結(jié)一個藥品生產(chǎn)企業(yè)，從質(zhì)量管理職能上看，總體上可以分為六大系統(tǒng)，即：質(zhì)量系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、包裝和貼簽系統(tǒng)、廠房和設施系統(tǒng)、質(zhì)量檢驗實驗室系統(tǒng)。在這六大系統(tǒng)中，質(zhì)量系統(tǒng)是核心，是連接其他五個系統(tǒng)的紐帶，每一個系統(tǒng)都包括了從組織機構(gòu)、人員培訓、文件控制到驗證實施等各個環(huán)節(jié)，而貫穿這六大系統(tǒng)的一個不變的質(zhì)量管理理念就是質(zhì)量風險管理，用風險的概念指導各類資源的投入和六大系統(tǒng)工作的責任劃分。只有各個系統(tǒng)高效連動，整個企業(yè)才能從根本上保證藥品的安全有效穩(wěn)定，才能有效地保證人民群眾的用藥安全。

(華北制藥華日公司劉樹林)

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淺議GMP認證后的制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系

隨著國家經(jīng)濟的發(fā)展及人民群眾生活水平的不斷提高，藥品作為特殊商品，其安全性、有效性和穩(wěn)定性越來越為人們所重視。如何建立持續(xù)有效的質(zhì)量管理體系，從而保證藥品的質(zhì)量，已經(jīng)成為上到政府藥品監(jiān)督管理部門，下到普通藥品生產(chǎn)企業(yè)重點思考的問題之一。為了保障人民群眾的用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)在全國范圍內(nèi)實施了GMP認證制度，自201*年7月起，GMP證書已經(jīng)成為企業(yè)進行合法經(jīng)營的必要前提。通過實施GMP認證，制藥企業(yè)的質(zhì)量管理水平大幅度提高，很好的保證了藥品的質(zhì)量。但由于我國實施GMP時間短，在進行認證時，制藥企業(yè)往往只注重進行設備的引進和改造，而忽略企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立與維持，這就造成了重認證、輕管理等弊端。本文結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)質(zhì)量管理方面的法律法規(guī)，從四個方面探討了制藥企業(yè)如何有效地維持自己的質(zhì)量管理體系，進而從制度上保證藥品的質(zhì)量。與此同時，隨著監(jiān)管領(lǐng)域的不斷擴大，現(xiàn)有的監(jiān)管資源已經(jīng)難以保證所有的產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)被全部監(jiān)管到位，如何將有限的資源運用到最重要的環(huán)節(jié)中去，藥品風險管理的概念應運而生，自進入21世紀以來，包括美國FDA在內(nèi)的眾多藥品監(jiān)督機構(gòu)相繼發(fā)布關(guān)于藥品風險管理的指南文件，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局也在07年加大了對高風險類產(chǎn)品的監(jiān)管力度。本文也將在這一方面進行簡要描述。

一、健全組織機構(gòu)，加強員工培訓

1、人員素質(zhì)的不斷提高是保證藥品質(zhì)量的基礎

98版GMP第三條規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)應建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)。各級機構(gòu)和人員職責應明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人

員和技術(shù)人員”。國家藥品管理法也規(guī)定：“企業(yè)進行藥品生產(chǎn)必須配備相應的具有一定資格的技術(shù)人員及管理人員”。并在有關(guān)解釋中明確規(guī)定，所述的“一定資格”是指具有國家正式大專以上學歷的人員。在ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議組織）頒布的原料藥GMP即Q7A文件和美國cGMP中均規(guī)定：“企業(yè)中從事質(zhì)量管理的人員應是具有一定教育背景、一定從業(yè)經(jīng)驗并接受過相應技術(shù)培訓的人”。因此質(zhì)量管理者，即要具有相應的資格，又必須不斷的學習，接受各種培訓，只有這樣才能及時追蹤新的法律法規(guī)，減少違規(guī)情況發(fā)生。除此之外，企業(yè)的人事管理部門及質(zhì)量管理部門，還必須定期對員工工作能力進行評價，做出是否可以繼續(xù)在相應崗位進行工作的判斷，不合格者經(jīng)培訓合格后再上崗。只有這樣才能從人員上保證符合GMP的要求。

2、有效而健全的組織機構(gòu)是進行質(zhì)量管理的保證

98版GMP賦予了質(zhì)量管理人員對生產(chǎn)全過程進行管理的權(quán)力，這要求企業(yè)從組織結(jié)構(gòu)和制度上保證藥品的生產(chǎn)活動在質(zhì)量人員的監(jiān)督之下進行。目前國外一般將質(zhì)量管理部門分為質(zhì)量檢驗(QC)和質(zhì)量保證(QA)兩大職能。QC負責原材料、包裝材料和成品的取樣、檢驗及檢驗報告的提供，檢驗方法的建立及質(zhì)量標準的起草等，僅對檢驗結(jié)果的準確性及真實性負責；QA負責各種標準、文件的最終批準，藥品制造全過程的監(jiān)督與控制，異常情況的調(diào)查及不合格品的處置，檢驗報告的簽發(fā)等。二者的工作職責完全不同，例如產(chǎn)品最終檢驗報告的簽發(fā)，QC的簽發(fā)僅說明本批產(chǎn)品經(jīng)過檢驗合格，而QA對檢驗報告的簽發(fā)說明本批除了確認檢驗符合法定標準以外，產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中沒有發(fā)生影響藥品質(zhì)量的重大異常情況，本批產(chǎn)品可以銷售。質(zhì)量保證（QA）即向企業(yè)的管理者保證所售出的藥品是在遵守GMP的條件下生產(chǎn)的，又向客戶保證藥品的安全、有效，質(zhì)量穩(wěn)定、均一。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)設立質(zhì)量保證(QA)部門對保證藥品的質(zhì)量，從源頭上預防不合格品的產(chǎn)生非常必要。

二、建立有效的文件管理體系，確保GMP實施的宗旨GMP實施的宗旨是：“將人為的差錯減少到最低限度”。要實現(xiàn)這個宗旨，就必須保證員工在操作過程中有章可循，即完備的操作規(guī)程。

1、操作規(guī)程內(nèi)容描述要求細致、嚴謹、具有可操作性，并不斷更新企業(yè)的標準操作規(guī)程（SOP）的書寫強調(diào)細致、嚴謹和可操作。每個操作細節(jié)都必須在SOP中有清晰的表述并且沒有歧義、操作性強，比如物品的傳遞、更衣程序、設備的清洗滅菌程序等，尤其是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)對SOP書寫細節(jié)性的要求更高。只有這樣才能保證所有人都進行相同的操作，當發(fā)生異常情況時，也容易對事故原因進行調(diào)查。從這個意義上講，規(guī)范SOP的書寫，確保所有人都按照同樣的程序執(zhí)行相同的操作，是實施GMP確保藥品質(zhì)量的基本要求。

SOP一般在生產(chǎn)初期書寫，但由于是第一次書寫缺乏可參照的實際生產(chǎn)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，往往不夠細致全面，這就需要在今后的生產(chǎn)過程中隨著經(jīng)驗的豐富不斷地對規(guī)程進行更新完善。對于生產(chǎn)工藝等方面的變更以及法規(guī)的變化，SOP也應該及時更新。

2、執(zhí)行標準操作指導書，杜絕操作人員隱瞞生產(chǎn)過程中的異常情況

以前國內(nèi)大部分企業(yè)在生產(chǎn)過程中都使用活頁記錄紙記錄生產(chǎn)過程中的各種工藝參數(shù)。為了在操作過程中向操作人員提供一個完整的操作指導說明，目前很多企業(yè)已經(jīng)開始在使用按照生產(chǎn)批號由質(zhì)量管理部門發(fā)給生產(chǎn)部門的標準操作指導書（SOI）代替SOP。二者區(qū)別在于SOP是單獨的，沒有體現(xiàn)“程序”的概念及操作的時間性，而SOI使生產(chǎn)過程中的所有SOP按照工藝流程串接起來。這樣操作人員在進行生產(chǎn)時，拿到相應批號的SOI，按照生產(chǎn)指令的要求就可以進行各種操作，即可以保證所有人員的操作相同，又可以杜絕生產(chǎn)過程中的異常情況被故意隱瞞不報。

三、規(guī)范質(zhì)量管理程序及制度，確保質(zhì)量管理部門對藥品制造全過程的控制1、健全異常情況管理制度及調(diào)查程序

由于各種原因，生產(chǎn)過程中發(fā)生異常情況是難免的，但考慮到產(chǎn)量及成本，生產(chǎn)部門往往會隱瞞，只有出現(xiàn)不合格品時，實際情況才會暴露出來。如果所有的異常情況都能夠被及早地發(fā)現(xiàn)并得到有效的處理，就會避免很多不合格品的產(chǎn)生。企業(yè)必須賦予質(zhì)量管理部門對異常情況進行調(diào)查的權(quán)力，在原因查明并采取有效措施糾正之前，不能繼續(xù)生產(chǎn)。

2、健全原材料請驗及放行程序，保證所有物料的有效管理當前，制藥生產(chǎn)企業(yè)對于最終產(chǎn)品的放行普遍建立了規(guī)范的管理制度。但為了從源頭上保證產(chǎn)品的質(zhì)量，企業(yè)的質(zhì)量管理部門也必須對原材料進行有效管理。通常，ＱＡ部門需要事先對物資部門采購的原材料進行供應商和隨貨報告的審核后，檢驗部門才能對原料進行取樣和檢驗；檢驗之后的數(shù)據(jù)必須經(jīng)過ＱＡ部門的審核和批準后才能得到最終的放行和使用，而生產(chǎn)部門只有見到QA在原材料包裝上的放行標識才可以使用該批原材料。QA在包裝上作放行標識的目的：一是證明該批原材料是從公司批準的供應商處采購的，二是證明該批原材料經(jīng)過檢驗符合企業(yè)的原材料質(zhì)量標準，三是證明該批原材料在貯存過程中是在其規(guī)定貯存條件下進行貯存的，即本批的原材料質(zhì)量上不會對未來成品的質(zhì)量有潛在不利影響。3、建立健全趨勢評估制度，將影響藥品質(zhì)量的各種不利因素消滅在萌芽狀態(tài)

企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中一般均需要對環(huán)境、水質(zhì)等進行監(jiān)測，并建立相應的報警限及標準限。對于藥品的生產(chǎn)，環(huán)境監(jiān)測及水質(zhì)監(jiān)測非常重要，但是環(huán)境、水質(zhì)的檢測結(jié)果由于微生物培養(yǎng)期的原因，往往較生產(chǎn)使用滯后，因此定期對環(huán)境及水質(zhì)的變化情況進行趨勢分析十分必要。為了保證對藥品質(zhì)量沒有潛在的不利影響，需要對此兩類指標進行月度趨勢分析，及早發(fā)現(xiàn)變化趨勢，及時采取措施，出現(xiàn)明顯的趨勢變化或監(jiān)測結(jié)果達到報警限時，應進行原因調(diào)查。除此之外，當檢測結(jié)果出現(xiàn)突變時，也應進行調(diào)查，確定突變的原因。4、建立動態(tài)的質(zhì)量統(tǒng)計分析制度，為有效質(zhì)量管理提供數(shù)據(jù)支持對已有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析是質(zhì)量管理的一種行之有效的方法。對原材料的關(guān)鍵檢測指標進行動態(tài)趨勢分析，可以隨時的發(fā)現(xiàn)原材料質(zhì)量的變化趨勢，便于及時的發(fā)現(xiàn)供應商的質(zhì)量變化；對產(chǎn)品的理化檢驗指標進行動態(tài)統(tǒng)計趨勢分析，可以發(fā)現(xiàn)在生產(chǎn)過程中產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定情況及工藝控制水平，并可能為工藝變更提供依據(jù)。對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行分析，可以發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移，產(chǎn)品質(zhì)量各項指標的變化情況，進而為藥品效期的確定提供依據(jù)。

5、建立變更管理體系，所有的變更只有在被批準后才能執(zhí)行

企業(yè)在生產(chǎn)過程中，由于新技術(shù)的使用，降低成本的要求及質(zhì)量管理水平的不斷提高，許多方面經(jīng)常需要變更。按照Q7A的規(guī)定，變更應遵照一定的程序；我國的法律法規(guī)也規(guī)定了發(fā)生影響藥品質(zhì)量的變更，必須得到藥監(jiān)部門的批準后才能執(zhí)行。國內(nèi)外有很多由于沒有履行正常的批準手續(xù)的工藝變更形成劣藥的事例。企業(yè)必須建立變更的申請、試驗、實施、批準程序，根據(jù)變更的類型進行必要的試驗或測試，并根據(jù)藥監(jiān)部門的要求，執(zhí)行必要文件的報批手續(xù)，變更才能施行。

四、建立完整的驗證體系，確保所有系統(tǒng)操作在驗證后進行

98版GMP將驗證定義為：“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。所有的系統(tǒng)只有在驗證后并按照驗證時的參數(shù)進行操作，才能保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。GMP規(guī)定的驗證范圍包括：產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設施、設備等。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應進行再驗證。

遵照GMP的要求，企業(yè)應該建立有效的驗證管理體系。首先應該建立一個團隊來對驗證進行規(guī)劃，確定驗證項目、驗證的方法及標準等，并且組織人員書寫方案，確定再驗證周期等。每一個制藥企業(yè)都要進行設備的安裝、操作、性能確認驗證，工藝驗證，水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)及清洗等基礎性的驗證。無菌藥品的生產(chǎn)企業(yè)還必須進行如滅菌驗證、更衣程序驗證、消毒劑消毒效果驗證及無菌工藝驗證等。工藝過程中的各種參數(shù)包括時間參數(shù)都需要進行驗證�？傊�，驗證應貫穿藥品生產(chǎn)全過程，所有的工藝參數(shù)、設備系統(tǒng)都要經(jīng)過驗證后才能被認可。此外，企業(yè)在驗證之后還必須要保持住驗證的狀態(tài)，由于驗證時的測試項目多于例行的控制項目，驗證時管理技術(shù)人員投入的精力遠大于日常的生產(chǎn)過程，因此如果驗證的狀態(tài)得不到保持，將會失去驗證的意義。驗證之后，通常我們需要將驗證確定下來的各種操作方法通過ＳＯＰ的形式固化下來，并培訓到每一名員工；通過加強設備的維護保養(yǎng)，使得設備設施始終保持在驗證時的狀態(tài)。

五、推進藥品風險管理理念，合理調(diào)配資源，使藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)得到有效保證進入新世紀以來，藥品監(jiān)管的難度不斷加大，影響藥品質(zhì)量的環(huán)節(jié)也隨著各種內(nèi)外部不定因素的增多而增加。制藥企業(yè)如何合理有效的分配資源，全面的保證產(chǎn)品質(zhì)量是擺在制藥企業(yè)管理者面前的一個很現(xiàn)實的問題。通常制藥企業(yè)可以將產(chǎn)品的質(zhì)量特征及質(zhì)量標準進行分類，比如對于無菌品，無菌、細菌內(nèi)毒素和外來顆粒物是區(qū)別于非無菌產(chǎn)品的三個最重要的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，企業(yè)可以針對如無菌項目進行影響因素分析，首先列出影響的因素，從人、機、料、法、環(huán)等五個方面進行分析，然后對每一個因素從影響程度、監(jiān)測控制能力、發(fā)生的可能性等三個方面進行評價，最終計算出每一因素的分值，這些分值的乘積作為最終的因素得分，按照從低到高的順序進行排列，分值高的即為風險大的控制環(huán)節(jié)，然后企業(yè)根據(jù)現(xiàn)有的控制水平進行相應的控制措施的制定和分析完善。通過類似的方法，企業(yè)還可以對所有關(guān)注的質(zhì)量特征、標準項目進行分析，找出關(guān)鍵性的影響因素。這樣，企業(yè)不僅可以保證產(chǎn)品質(zhì)量得到有效的保證，同時還可以最大限度的降低質(zhì)量預防性成本。六、小結(jié)

一個藥品生產(chǎn)企業(yè)，從質(zhì)量管理職能上看，總體上可以分為六大系統(tǒng)，即：質(zhì)量系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、包裝和貼簽系統(tǒng)、廠房和設施系統(tǒng)、質(zhì)量檢驗實驗室系統(tǒng)。在這六大系統(tǒng)中，質(zhì)量系統(tǒng)是核心，是連接其他五個系統(tǒng)的紐帶，每一個系統(tǒng)都包括了從組織機構(gòu)、人員培訓、文件控制到驗證實施等各個環(huán)節(jié)，而貫穿這六大系統(tǒng)的一個不變的質(zhì)量管理理念就是質(zhì)量風險管理，用風險的概念指導各類資源的投入和六大系統(tǒng)工作的責任劃分。只有各個系統(tǒng)高效連動，整個企業(yè)才能從根本上保證藥品的安全有效穩(wěn)定，才能有效地保證人民群眾的用藥安全。

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